تشخیص افتراقی افزایش هورمون های آندروژن (هایپرآندروژنیسم)
یک روش کمکی برای شناسایی هایپرپلازی مادرزادی غده آدرنال
تشخیص افتراقی Premature Adrenarche (تغییر در فعالیت آندروژنی در سنین کمتراز 9-8 سالگی)
روش انجام آزمایش :
Eletrochemi Luminescence Immuno Assay (ECLIA)
نمونه مورد نیاز :
سرم
اطلاعات بالینی :
DHEA در واقع اصلی ترین استروئید 19 کربنه (C-19 steroids) در انسان می باشد. این نوع استروئید توانایی آندروژنیک بسیار پایینی دارد. اما به عنوان پیش ساز مستقیم و غیرمستقیم اغلب استروئیدهای جنسی می باشد. DHEA توسط غده آدرنال تولید می شود و تولید آن تا حدی تحت کنترل هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) می باشد. قسمت اعظم DHEA به صورت متصل به گروه سولفات ترشح می شود (DHEA-S). هر دو شکل هورمون سولفاته و غیرسولفاته بصورت متصل به آلبومین می باشند. امّا اتصال DHEA سولفاته به آلبومین قوی تر می باشد. در غدد جنسی و چند نوع بافت دیگر و بطور عمده پوست، آنزیم های استروئید سولفاتاز می توانند نوع سولفاته DHEA را به نوع غیرسولفاته تبدیل کنند که در این حالت می توانند به آندروژن های قوی تر و استروژن ها متابولیزه شوند.
در طول دوران بارداری، DHEA-S و متابولیت های 16-هیدروکسیله آن به مقدار زیادی توسط غده آدرنال جنین تولید می شود که به عنوان پیش سازی برای تولید استروژن غالب در دوران بارداری (استریول) مورد استفاده قرار می گیرد. در چند هفته پس از تولد سطح DHEA-S تا حدود 80% و یا بیشتر کاهش می یابد و تا زمان شروع adrenarche (دوره فعال شدن غدد آدرنال) در سطح پایین باقی می ماند. Adrenarche یک پدیده ای است که به خوبی شناخته نشده است و به عنوان افزایش تدریجی در تولید هورمون های آندروژن در آدرنال شناخته می شود. این پدیده قبل از شروع دوره بلوغ اتفاق می افتد ولی تا کنون ارتباط علت و معلولی بین این پدیده و بلوغ شناسایی نشده است. Adrenarche زودرس با بلوغ زودرس همراه نیست و به طورکلی به عنوان یک شرایط خوش خیم درنظر گرفته می شود و نیازی به درمان های مداخله گر نمی باشد. اگرچه دخترانی که مبتلا به Adrenarche زودرس هستند ممکن است احتمال بروز سندرم تخمدان Polycystic در آنها بیشتر باشد.
پس از دوره Adrenarche سطح DHEA-S تا سن 20 سالگی افزایش پیدا می کند و به سطح حداکثری خود در حدی که در هنگام تولد مشاهده می شود، می رسد. پس از آن سطح آن شروع به کاهش می کند و در 40 تا60 سال بعد از آن به حدود 20% مقدار حداکثر می رسد.
اهمیت بالینی سطوح کاهش یافته DHEA-S در دوران بزرگسالی به خوبی شناخته نشده است و اهمیت تجویز DHEA-S در این دوران نیز نتایج مشخص نداشته است. اگرچه در افراد جوان افزودن DHEA-S به درمان های کورتیکواستروئیدی در برخی مطالعات نشان از بهبود سطح انرژی و mood در این افراد داشته است.
سطوح بالای DHEA-S در زنان می تواند با علائم هایپرآندروژنیسم همراه باشد. امّا مردان معمولا بدون علائم می باشند و به دنبال تبدیل آندروژن به استروژن بطور نادر می توانند علائم خفیفی از افزایش استروژن را نشان دهند.
اغلب موارد افزایش متوسط تا خفیف سطح DHEA-S بدون دلیل شناخته شده ای (Idiopathic) اتفاق می افتد.
افزایش بیش از حد DHEA-S میتواند نشانه تومورهای غده آدرنال با قابلیت ترشح آندروژن ها باشد.
در کودکان، هایپرپلازی مادرزادی آدرنال ناشی از نقص در 3-بتا هیدروکسی استروئید با تولید مقادیر بالایی از DHEA-S همراه است. افزایش DHEA-S با مقادیر کمتر ممکن است در نقص آنزیم 21-هیدروکسیلاز و یا 11- بتا هیدروکسیلاز مشاهده شود. بالعکس، نقص در آنزیم 17- آلفا هیدروکسیلاز و یا Steroidogenic acute regulatory protein با کاهش سطح DHEA-S همراه است.
مقادیر طبیعی :
مقادیر طبیعی بر اساس روش آزمایش و نوع کیت مورد استفاده ممکن است متفاوت باشد.
Age Male Female
10-14 y : 24.4 - 247 33.9 – 280 µg/dl
15-19 y : 70.2 - 492 65.1 - 368 µg/dl
20-24 y : 211 - 492 148 - 407 µg/dl
25-29 y : 180 - 475 110 - 380 µg/dl
30-34 y : 160 - 449 98.8 - 340 µg/dl
35-40 y : 88.9 - 427 60.9 - 337 µg/dl
45-54 y : 44.3 - 331 35.4 - 256 µg/dl
55-64 y : 51.7 - 295 18.9 - 205 µg/dl
65-74 y : 33.6 - 249 9.4 - 246 µg/dl
> 75 y: 16.2 – 123 12 - 154 µg/dl
تفسیر نتایج :
افزایش سطح DHEA-S نشان دهنده افزایش تولید آندروژن توسط غده آدرنال است. افزایش درحد متوسط در بالغین معمولا بدون علت شناخته شده (Idiopathic) است امّا سطوح بیش تراز 600 میکروگرم در دسی لیتر می تواند نشان دهنده حضور یک تومور آدرنال ترشح کننده آندروژن باشد. سطح DHEA-S در 90 درصد موارد افراد مبتلا به این تومورها افزایش می یابد و معمولا به بالاتر از 600 میکروگرم در دسی لیتر می رسد. این پدیده برای کارسینوماهای آدرنال ترشح کننده آندروژن صدق می کند زیرا در این موارد قابلیت تولید آندروژن های پایین دست مانند تستوسترون از دست می رود. برعکس، در آدنوماهای آدرنال ترشح کننده آندروژن ممکن است مقادیر بیشتری تستوسترون و مقادیر کمتری از DHEA-S تولید شود.
بیماران مبتلا به هایپرپلازی مادرزادی آدرنال ممکن است مقادیر بسیار بالایی از DHEA-S (5 تا10 برابر) در سرم داشته باشند. به استثنای نقص در 3-بتاهیدروکسی استروئید دهیدروژناز در سایر موارد ارزیابی سایر آنالیت های استروئیدی غیراز DHEA-S در تشخیص هایپرپلازی مادرزادی آدرنال کمک کننده تر می باشد. بنابراین ارزیابی DHEA-S نبایستی به عنوان آزمایش اولیه برای شناسایی هایپرپلازی مادرزادی آدرنال مورد استفاده قرار بگیرد.
هم چنین، شناسایی سطح بالای DHEA-S در نوزادان و کودکانی که علائم هایپرپلازی مادرزادی آدرنال از خود نشان می دهند بایستی با انجام تست های تکمیلی دیگر دنبال شود.
از سایر تست های کمکی می توان به اندازه گیری سطح سرمی Androstenedione ، Estradiol ، testosterone ، Sex- hormone- binding globulin ، LH وFSH اشاره کرد.
در Adrenarche زودرس فقط آندروژن های آدرنال و بطور ویژه DHEA-S به سطوح بالاتر از قبل از بلوغ می رسد درحالیکه در بلوغ زودرس کاهش سطح Sex- hormone- binding globulin و افزایش متغیر در گنادوتروپین ها و استروئیدهای جنسی بالاتر از سطح نرمالِ قبل از بلوغ اتفاق می افتد.
- سطوح DHEA-S دارای تغییرات شبانه روزی نمی باشد.
بسیاری از داروها و هورمون ها می تواند باعث تغییر در سطح DHEA-S شوند. داروهایی که سبب کاهش سطح DHEA-S می شوند شامل : انسولین، داروهای ضد بارداری خوراکی، کورتیکواستروئیدها، داروهای سیستم عصبی که سبب تحریک آنزیم های کبدی می شوند (مانند کاربامازپین، کلومیپرامین، ایمی پرامین، فنی توئین)، بسیاری از داروهای ضدچربی (مانند استاتین ها و Cholestyramine)، داروهای دوپامینرژیک (Dopaminergic) (مانند Levodopa، dopamine، bromocriptine)، روغن ماهی و ویتامین E.
داروهایی که ممکن است سبب افزایش سطح DHEA-S شوند شامل: متفورمین، troglitazone، prolactin، danazol، مسدودکننده های کانال کلسیم (مانند diltiazem، amlodipine) و نیکوتین.
هشدارها :
درحال حاضر روش استانداردی برای جایگزینی DHEA-S معرفی نشده است و درمان با DHEA-S بایستی با احتیاط صورت بگیرد و بصورت مداوم سطح DHEA-Sمورد اندازه گیری قرار بگیرد تا از افزایش بیش از حد سطح آن و عوارض ناشی از آن جلوگیری شود.
اغلب مکمل ها دارای DHEA می باشند که پس از مصرف در بدن به DHEA-S تبدیل می شوند. بنابراین در زمان مصرف این مکمل ها ارزیابی هردو DHEA و DHEA-S برای پیگیری درمان پیشنهاد می شود.
در روش های ایمونواسی حضور آنتی بادی های هتروفیل در سرم می تواند با اندازه گیری DHEA-S تداخل ایجاد کند.
منابع :
1. Kricka L. Interferences in immunoassays - still a threat. Clin Chem 2000;46:1037-1038.
2. Bjerner J, et al. Immunometric assay interference: incidence and prevention. Clin Chem 2002;48:613-621.
3. Sciarra F, Tosti-Croce C, Toscano V: Androgen-secreting adrenal tumors. Minerva Endocrinol 1995;20:63-68.
4. Young WF Jr: Management approaches to adrenal incidentalomas-a view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;21:671-696.
5. Ibanez L, DiMartino-Nardi J, Potau N, Saenger P: Premature adrenarche-normal variant or forerunner of adult disease? Endocrine Reviews 2001;40:1-16.
6. Collett-Solberg P: Congenital adrenal hyperplasia: from genetics and biochemistry to clinical practice, part I. Clin Pediatr 2001;40:1-16.
7. Allolio B, Arlt W: DHEA treatment: myth or reality? Trends Endocrinol Metab 2002;13:288-294.
8. Salek FS, Bigos KL, Kroboth PD: The influence of hormones and pharmaceutical agents on DHEA and DHEA-S concentrations: a review of clinical studies. J Clin Pharmacol 2002;42:247-266.
9. Elmlinger MW, Kuhnel W, Ranke MB: Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), cortisol and ferritin in neonates, children, and young adults. Clin Chem Lab Med 2002;40(11):1151-1160.