شناسایی و تشخیص افتراقی هایپرکلسمی ، تشخیص هایپرپاراتیروئیدیسم اولیه ، ثانویه و ثالثیه،تشخیص هیپوپاراتیروئیدیسم و نهایتا پایش بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مرحله انتهایی برای استئودیستروفی احتمالی کلیه
هورمون پاراتیروئید (PTH) توسط غدد پاراتیروئید تولید و ترشح می شود ، که در امتداد جنبه خلفی غده تیروئید قرار دارد. هورمون به عنوان یک پیش ساز 115 اسید آمینه ای سنتز می گردد ((pre-pro-PTH ، سپس به Pro-PTH می شکند و نهایتا به PTH تجزیه می گردد که یک مولکول 84 اسیدآمینه ای است. فرمهای پیش ساز به طور کلی در داخل سلولهای پاراتیروئید باقی می مانند.
PTH ترشح شده متحمل متابولیسم و تجزیه می گردد تا قطعات انتهای کربوکسیلی (PTH-C)، انتهای آمینی (PTH-N)و قطعات مولکول میانی (PTH-M) حاصل گردد.فقط بخش هایی از مولکول که دارای انتهای آمینی هستند ( یعنی مولکول کامل و قطعات انتهای آمینی ) از نظر بیولوژیک فعال هستند. نیمه عمر اشکال فعال تقریباً 5 دقیقه است. قطعات غیر فعال PTH-C ، با نیمه عمر 24 تا 36 ساعت ، بیش از 90 درصد از کل PTH در گردش را تشکیل می دهند و عمدتاً توسط کلیه ها پاک می شوند.در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ، قطعات PTH-C می توانند تا سطوح بسیار بالایی تجمع پیدا کنند. PTH 1-84(مولکول کامل) نیز در این بیماران افزایش می یابد و افزایش خفیف آن به عنوان یک پاسخ جبرانی مفید برای مقاومت به PTH اندام در نظر گرفته می شود ، که در نارسایی کلیوی مشاهده می شود.
سطح کلسیم سرمی ترشح PTH را به واسطه بازخورد منفی از طریق گیرنده حسگر کلسیم پاراتیروئید (calcium sensing receptor : CASR) تنظیم می کند. کاهش سطح کلسیم باعث آزاد شدن PTH می شود. PTH ترشح شده با گیرنده پروتئین G نوع II اختصاصی خودارتباط برقرار می کند و باعث افزایش سریع جذب مجدد کلسیم از توبول های کلیه و کاهش جذب مجدد فسفر می شود. همچنین با افزایش انتقال کلسیم از استخوان و افزایش سنتز کلیوی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D در کلیه ، در عملکردهای طولانی مدت کالسیواستاتیک شرکت می کند ، که به نوبه خود ، جذب کلسیم روده ای را افزایش می دهد. در سندرم های نادر ارثی مقاومت یا عدم واکنش هورمون پاراتیروئید و در نارسایی کلیوی ، ترشح PTH ممکن است سطح کلسیم سرم را افزایش ندهد.
هایپرپاراتیروئیدیسم باعث هیپرکلسمی ، هیپوفسفاتمی ، هایپرکلسم اوری و هایپرفسفات اوری می شود. عواقب طولانی مدت آن کم آبی بدن ، سنگ کلیه ، فشار خون بالا ، اختلالات گوارشی ، پوکی استخوان و گاهی مشکلات عصبی روانی و عصبی عضلانی است. هیپرپاراتیروئیدیسم، اغلب اولیه است و توسط آدنوم های پاراتیروئید ایجاد می شود.همچنین می تواند در پاسخ به هیپوکلسمی یا هایپرفسفاتمی ثانویه باشد. این مورد بیشتر در نارسایی کلیوی مشاهده می شود. هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه طولانی مدت می تواند منجر به هیپرپاراتیروئیدیسم ثالث شود ، که نشان دهنده توسعه ثانویه افزایش بیش از حد ترشح خودکار پاراتیروئید است. موارد نادر هیپرپاراتیروئیدیسم خفیف و خوش خیم می تواند ناشی از واریانت های ژنتیک غیر فعال کننده CASR باشد.
هیپوپاراتیروئیدیسم معمولاً ثانویه به جراحی تیروئید است ، اما همچنین می تواند به صورت خود ایمنی یا به دلیل فعال سازی انواع ژنتیکی CASR رخ دهد. علائم هیپوپاراتیروئیدیسم در درجه اول علائم هیپوکلسمی با ضعف ، تتانی و آتروفی احتمالی عصب بینایی است.
PTH ترشح شده متحمل متابولیسم و تجزیه می گردد تا قطعات انتهای کربوکسیلی (PTH-C)، انتهای آمینی (PTH-N)و قطعات مولکول میانی (PTH-M) حاصل گردد.فقط بخش هایی از مولکول که دارای انتهای آمینی هستند ( یعنی مولکول کامل و قطعات انتهای آمینی ) از نظر بیولوژیک فعال هستند. نیمه عمر اشکال فعال تقریباً 5 دقیقه است. قطعات غیر فعال PTH-C ، با نیمه عمر 24 تا 36 ساعت ، بیش از 90 درصد از کل PTH در گردش را تشکیل می دهند و عمدتاً توسط کلیه ها پاک می شوند.در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ، قطعات PTH-C می توانند تا سطوح بسیار بالایی تجمع پیدا کنند. PTH 1-84(مولکول کامل) نیز در این بیماران افزایش می یابد و افزایش خفیف آن به عنوان یک پاسخ جبرانی مفید برای مقاومت به PTH اندام در نظر گرفته می شود ، که در نارسایی کلیوی مشاهده می شود.
سطح کلسیم سرمی ترشح PTH را به واسطه بازخورد منفی از طریق گیرنده حسگر کلسیم پاراتیروئید (calcium sensing receptor : CASR) تنظیم می کند. کاهش سطح کلسیم باعث آزاد شدن PTH می شود. PTH ترشح شده با گیرنده پروتئین G نوع II اختصاصی خودارتباط برقرار می کند و باعث افزایش سریع جذب مجدد کلسیم از توبول های کلیه و کاهش جذب مجدد فسفر می شود. همچنین با افزایش انتقال کلسیم از استخوان و افزایش سنتز کلیوی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D در کلیه ، در عملکردهای طولانی مدت کالسیواستاتیک شرکت می کند ، که به نوبه خود ، جذب کلسیم روده ای را افزایش می دهد. در سندرم های نادر ارثی مقاومت یا عدم واکنش هورمون پاراتیروئید و در نارسایی کلیوی ، ترشح PTH ممکن است سطح کلسیم سرم را افزایش ندهد.
هایپرپاراتیروئیدیسم باعث هیپرکلسمی ، هیپوفسفاتمی ، هایپرکلسم اوری و هایپرفسفات اوری می شود. عواقب طولانی مدت آن کم آبی بدن ، سنگ کلیه ، فشار خون بالا ، اختلالات گوارشی ، پوکی استخوان و گاهی مشکلات عصبی روانی و عصبی عضلانی است. هیپرپاراتیروئیدیسم، اغلب اولیه است و توسط آدنوم های پاراتیروئید ایجاد می شود.همچنین می تواند در پاسخ به هیپوکلسمی یا هایپرفسفاتمی ثانویه باشد. این مورد بیشتر در نارسایی کلیوی مشاهده می شود. هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه طولانی مدت می تواند منجر به هیپرپاراتیروئیدیسم ثالث شود ، که نشان دهنده توسعه ثانویه افزایش بیش از حد ترشح خودکار پاراتیروئید است. موارد نادر هیپرپاراتیروئیدیسم خفیف و خوش خیم می تواند ناشی از واریانت های ژنتیک غیر فعال کننده CASR باشد.
هیپوپاراتیروئیدیسم معمولاً ثانویه به جراحی تیروئید است ، اما همچنین می تواند به صورت خود ایمنی یا به دلیل فعال سازی انواع ژنتیکی CASR رخ دهد. علائم هیپوپاراتیروئیدیسم در درجه اول علائم هیپوکلسمی با ضعف ، تتانی و آتروفی احتمالی عصب بینایی است.
بسته به نوع کیت و روش انجام آزمایش مقادیر مرجع می تواند متفاوت باشد.
<1 month: 7.0-59 pg/mL
4 weeks-11 months: 8.0-61 pg/mL
12 months-10 years: 11-59 pg/mL
11 years-17 years: 15-68 pg/mL
18 years and older: 15-65 pg/mL
<1 month: 7.0-59 pg/mL
4 weeks-11 months: 8.0-61 pg/mL
12 months-10 years: 11-59 pg/mL
11 years-17 years: 15-68 pg/mL
18 years and older: 15-65 pg/mL
حدود 90 درصد از بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه دارای سطح بالایی از هورمون پاراتیروئید (PTH) هستند. سایر بیماران دارای سطح طبیعی PTH (نامناسب برای افزایش سطح کلسیم) هستند. حدود 40 درصد از بیماران مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه دارای سطح سرمی فسفر کمتر از 2.5 میلی گرم در دسی لیتر و حدود 80 درصد فسفر سرمی زیر 3.0 میلی گرم در دسی لیتر دارند.
سطح PTH پایین (مناسب) و سطح بالای فسفر در یک بیمار هایپرکلسمیک نشان می دهد که هیپرکلسمی ناشی از PTH یا مواد مشابه PTH نیست.
سطح PTH پایین (مناسب) با سطح فسفر پایین در بیمار مبتلا به کلسیم بالا ، تشخیص هایپرکلسمی پارانئوپلاستی ناشی از پپتیدهای مرتبط با پاراتیروئید (PTHRP : parathyroid-related peptide) را نشان می دهد. PTHRP ، همسانی N ترمینال را با PTH به اشتراک می گذارد و می تواند گیرنده PTH را فعال کند. این ترکیبات می تواند توسط انواع مختلف تومور تولید شود.
PTH پایین یا نرمال در بیمار مبتلا به هیپوکلسمی نشان دهنده کم کاری پاراتیروئیدی است ، به شرطی که سطح منیزیم سرم طبیعی باشد. سطوح پایین منیزیم ، آزادسازی و عملکرد PTH را مهار می کند و می تواند هیپوپاراتیروئیدیسم را تقلید کند.
کلسیم سرمی پایین و سطوح بالای PTH در بیمار با عملکرد طبیعی کلیه ، مقاومت در برابر عمل PTH (شبه هیپوپاراتیروئیدیسم نوع 1a ، 1b ، 1c ، یا 2) یا به شکل بسیار نادر ، PTH بی اثر کننده را نشان می دهد.
تعداد محدودی از قطعات PTH-C ، که در نارسایی کلیوی تجمع می یابند ، عمدتا PTH 7-84 ، در سنجش های PTH دست نخورده ( intact PTH) تداخل ایجاد می کنند. PTH 1-84 نیز در نارسایی کلیوی افزایش می یابد و افزایش خفیف آن مفید تلقی می شود.
در نتیجه ، هنگامی که با یک روش PTH دست نخورده اندازه گیری می شود ، غلظت های 1.5 تا 3 برابر حد بالایی محدوده مرجع برای افراد سالم نشان دهنده محدوده مطلوب برای بیماران مرحله انتهایی نارسایی کلیوی است.
غلظت های پایین تر ممکن است با بیماری استخوانی کلیوی غیردینامیک همراه باشد ، در حالی که سطوح بالاتر نشان دهنده هایپرپاراتیروئیدیسم ثانویه یا درجه سوم است که می تواند منجر به استئودیستروفی کلیه با turnover بالا شود.
برخی از بیماران مبتلا به هیپرکلسمی متوسط و سطوح فسفات مبهم (equivocal) ، که دارای افزایش خفیف PTH یا (به طور نامناسب) سطح PTH طبیعی هستند ، ممکن است از هیپرکلسمی هیپوکلسیوریک خانوادگی رنج ببرند ، که به دلیل واریانت های ژنتیکی CASR غیرفعال کننده است. کلسیم کلیوی مولی به کلیرانس کراتینین در این افراد معمولاً کمتر از 01/0 است. این وضعیت را می توان با تعیین توالی ژن CASR تأیید کرد.
سطح PTH پایین (مناسب) و سطح بالای فسفر در یک بیمار هایپرکلسمیک نشان می دهد که هیپرکلسمی ناشی از PTH یا مواد مشابه PTH نیست.
سطح PTH پایین (مناسب) با سطح فسفر پایین در بیمار مبتلا به کلسیم بالا ، تشخیص هایپرکلسمی پارانئوپلاستی ناشی از پپتیدهای مرتبط با پاراتیروئید (PTHRP : parathyroid-related peptide) را نشان می دهد. PTHRP ، همسانی N ترمینال را با PTH به اشتراک می گذارد و می تواند گیرنده PTH را فعال کند. این ترکیبات می تواند توسط انواع مختلف تومور تولید شود.
PTH پایین یا نرمال در بیمار مبتلا به هیپوکلسمی نشان دهنده کم کاری پاراتیروئیدی است ، به شرطی که سطح منیزیم سرم طبیعی باشد. سطوح پایین منیزیم ، آزادسازی و عملکرد PTH را مهار می کند و می تواند هیپوپاراتیروئیدیسم را تقلید کند.
کلسیم سرمی پایین و سطوح بالای PTH در بیمار با عملکرد طبیعی کلیه ، مقاومت در برابر عمل PTH (شبه هیپوپاراتیروئیدیسم نوع 1a ، 1b ، 1c ، یا 2) یا به شکل بسیار نادر ، PTH بی اثر کننده را نشان می دهد.
تعداد محدودی از قطعات PTH-C ، که در نارسایی کلیوی تجمع می یابند ، عمدتا PTH 7-84 ، در سنجش های PTH دست نخورده ( intact PTH) تداخل ایجاد می کنند. PTH 1-84 نیز در نارسایی کلیوی افزایش می یابد و افزایش خفیف آن مفید تلقی می شود.
در نتیجه ، هنگامی که با یک روش PTH دست نخورده اندازه گیری می شود ، غلظت های 1.5 تا 3 برابر حد بالایی محدوده مرجع برای افراد سالم نشان دهنده محدوده مطلوب برای بیماران مرحله انتهایی نارسایی کلیوی است.
غلظت های پایین تر ممکن است با بیماری استخوانی کلیوی غیردینامیک همراه باشد ، در حالی که سطوح بالاتر نشان دهنده هایپرپاراتیروئیدیسم ثانویه یا درجه سوم است که می تواند منجر به استئودیستروفی کلیه با turnover بالا شود.
برخی از بیماران مبتلا به هیپرکلسمی متوسط و سطوح فسفات مبهم (equivocal) ، که دارای افزایش خفیف PTH یا (به طور نامناسب) سطح PTH طبیعی هستند ، ممکن است از هیپرکلسمی هیپوکلسیوریک خانوادگی رنج ببرند ، که به دلیل واریانت های ژنتیکی CASR غیرفعال کننده است. کلسیم کلیوی مولی به کلیرانس کراتینین در این افراد معمولاً کمتر از 01/0 است. این وضعیت را می توان با تعیین توالی ژن CASR تأیید کرد.
مقادیر هورمون پاراتیروئید (PTH) باید در ارتباط با سطح سرمی کلسیم و فسفر و تظاهرات بالینی کلی و سابقه بیمار تفسیر شود.
افزایش مقدار PTH در همراهی با نتیجه طبیعی کلسیم سرم را لزوماً نشان دهنده هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه تفسیر نکنید. ممکن است افزایش PTH به دلایل ثانویه باشد ، که به احتمال زیاد کمبود ویتامین D است.
محدوده مرجع طبیعی ممکن است بر اساس موقعیت جغرافیایی جمعیت مورد مطالعه متفاوت باشد.
قطعات انتهای کربوکسیلی ((PTH-C 7-84)) ، که در نارسایی کلیوی تجمع می یابند ، تداخل قابل ملاحظه ای در روش های اندازه گیری ایجاد می کند. بنابراین محدوده مرجع جمعیت سالم در نارسایی کلیه اعمال نمی شود.
مانند تمام آزمایشات حاوی آنتی بادی های مونوکلونال موش ، ممکن است یافته های اشتباه از نمونه های بیماران که قبلاً تحت درمان با آنتی بادی های مونوکلونال موش قرار گرفته یا برای اهداف تشخیصی آن را دریافت کرده اند ، بدست آید.
در موارد نادر ، تداخل ناشی از تیترهای بسیار بالای آنتی بادی ها نسبت به روتنیوم یا استرپتاویدین ممکن است رخ دهد.
افزایش مقدار PTH در همراهی با نتیجه طبیعی کلسیم سرم را لزوماً نشان دهنده هیپرپاراتیروئیدیسم اولیه تفسیر نکنید. ممکن است افزایش PTH به دلایل ثانویه باشد ، که به احتمال زیاد کمبود ویتامین D است.
محدوده مرجع طبیعی ممکن است بر اساس موقعیت جغرافیایی جمعیت مورد مطالعه متفاوت باشد.
قطعات انتهای کربوکسیلی ((PTH-C 7-84)) ، که در نارسایی کلیوی تجمع می یابند ، تداخل قابل ملاحظه ای در روش های اندازه گیری ایجاد می کند. بنابراین محدوده مرجع جمعیت سالم در نارسایی کلیه اعمال نمی شود.
مانند تمام آزمایشات حاوی آنتی بادی های مونوکلونال موش ، ممکن است یافته های اشتباه از نمونه های بیماران که قبلاً تحت درمان با آنتی بادی های مونوکلونال موش قرار گرفته یا برای اهداف تشخیصی آن را دریافت کرده اند ، بدست آید.
در موارد نادر ، تداخل ناشی از تیترهای بسیار بالای آنتی بادی ها نسبت به روتنیوم یا استرپتاویدین ممکن است رخ دهد.
1. Boudou P, Ibrahim F, Cormier C, Chabas A, Sarfati E, Souberbielle JC: Third- or second-generation parathyroid hormone assays: a remaining debate in the diagnosis of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6370-6372
2. Silverberg SJ, Bilezikian JP: The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2(9):494-503
3. Brossard JH, Cloutier M, Roy L, Lepage R, Gascon-Barre M, D'Amour P: Accumulation of a non-(1-84) molecular form of parathyroid hormone (PTH) detected by intact PTH assay in renal failure: importance in the interpretation of PTH values. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3923-3929
4. Garfield N, Karaplis AC: Genetics and animal models of hypo-parathyroidism. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:288-294
5. Sakhaee K: Is there an optimal parathyroid hormone level in end-stage renal failure: the lower the better? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10:421-427
6. Vetter T, Lohse MJ: Magnesium and the parathyroid. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:403-410
7. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, et al: Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5353-5361
8. Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C: The diagnosis and management of hypercalcaemia. BMJ. 2015 Jun;350:h2723
9. Cooper MS: Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec;25(6):975-983. doi: 10.1016/j.beem.2011.07.001
10. De Sanctis V, Soliman A, Fiscina B: Hypoparathyroidism: from diagnosis to treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Dec;19(6):435-442. doi: 10.1097/MED.0b013e3283591502
2. Silverberg SJ, Bilezikian JP: The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2(9):494-503
3. Brossard JH, Cloutier M, Roy L, Lepage R, Gascon-Barre M, D'Amour P: Accumulation of a non-(1-84) molecular form of parathyroid hormone (PTH) detected by intact PTH assay in renal failure: importance in the interpretation of PTH values. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3923-3929
4. Garfield N, Karaplis AC: Genetics and animal models of hypo-parathyroidism. Trends Endocrinol Metab. 2001;12:288-294
5. Sakhaee K: Is there an optimal parathyroid hormone level in end-stage renal failure: the lower the better? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2001;10:421-427
6. Vetter T, Lohse MJ: Magnesium and the parathyroid. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:403-410
7. Bilezikian JP, Potts JT Jr, Fuleihan Gel-H, et al: Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5353-5361
8. Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C: The diagnosis and management of hypercalcaemia. BMJ. 2015 Jun;350:h2723
9. Cooper MS: Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec;25(6):975-983. doi: 10.1016/j.beem.2011.07.001
10. De Sanctis V, Soliman A, Fiscina B: Hypoparathyroidism: from diagnosis to treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Dec;19(6):435-442. doi: 10.1097/MED.0b013e3283591502