پیگیری بیماران مبتلا به سرطان های مختلف تیروئید بعد از تیروئیدکتومی و ید درمانی.
تیروگلوبولین (Tg) یک گلیکوپروتئین مخصوص تیروئید (تقریباً 660 کیلو دالتون) است که به عنوان منبع تولید تیروکسین (T4) و تری یدوتیرونین (T3) در لومن فولیکول های تیروئید عمل می کند. برای ترشح T4 و T3 ، Tg مجدداً در تیروسیت ها(سلول های تیروئید) جذب و از نظر پروتئولیتیک تخریب می شود ، T4 و T3 برای ترشح آزاد می شود.
مقادیر کمی Tg دست نخورده در کنار T4 و T3 ترشح می شود و در سرم افراد سالم قابل تشخیص است ، که این سطح تقریباً برابر اندازه تیروئید (0.5-1.0 ng / mL Tg در هر گرم بافت تیروئید ، بسته به هورمون تحریک کننده تیروئید: سطح TSH)می باشد. در شرایط رشد تیروئید ناهنجار(به عنوان مثال ، گواتر) ، افزایش فعالیت تیروئید (به عنوان مثال ، بیماری گریوز) ، یا تخریب غده (به عنوان مثال ، تیروئیدیت) مقادیر بیشتری Tg در گردش خون آزاد می شود.
از نظر بالینی ، کاربرد اصلی اندازه گیری Tg سرم در پیگیری کارسینومای تیروئید مشتق از سلول فولیکولی است. از آنجا که Tg مخصوص تیروئید است ، پس از برداشتن غده تیروئید در طول درمان سرطان تیروئید ، غلظت سرمی Tg باید غیرقابل شناسایی یا بسیار کم باشد.
دستورالعمل های بالینی فعلی ، Tg سرمی بیش از 1 نانوگرم در میلی لیتر در یک فرد آتیروتیک را به عنوان یک بیماری باقیمانده یا عودکننده احتمالی مشکوک می دانند. برای بهبود دقت تشخیصی ، توصیه می شود حداقل در ابتدا این اندازه گیری پس از تحریک TSH ، یا به دنبال ترک هورمون تیروئید(خوداری از مصرف داروی تیروئید) ، یا پس از تزریق TSH نوترکیب انسانی انجام شود. بیشتر بیماران خطر عود نسبتاً کمی دارند و پس از آن فقط به اندازه گیری Tg بدون تحریک نیاز دارند. اگر اندازه گیری های Tg سرم غیر تحریک شده (روی تیروکسین) کمتر از 0.1 تا 0.2 نانوگرم در میلی لیتر باشد ، خطر بیماری زیر 1٪ است.
بیماران با سطح Tg بالاتر ، که هیچ بقایای قابل اثری از بافت تیروئید ندارند ، ممکن است به آزمایشات اضافی مانند اندازه گیری تحریک بیشتر Tg ، سونوگرافی گردن یا تصویربرداری ایزوتوپ نیاز داشته باشند. Tg تحریک شده بیش از 2 نانوگرم در میلی لیتر مشکوک تلقی می شود. وجود آنتی بادی های ضد تیروگلوبولین (TgAb) ، که در 15 تا 30 درصد بیماران سرطانی تیروئید رخ می دهد ، می تواند منجر به گمراه کردن نتایج Tg شود. در سنجش های ایمونومتریک ، وجود TgAb می تواند منجر به نتایج کاذب پایین شود. در حالی که در سنجش های رقابتی ممکن است منجر به نتایج کاذب بالا گردد.
به طور سنتی ، هیچ وسیله قابل اتکایی برای به دست آوردن اندازه گیری دقیق Tg در بیماران مبتلا به TgAb وجود نداشته است. با این حال ، اخیراً تریپسین هضم کننده پروتئین های سرم ، که آنتی بادی ها و Tg را به قطعات قابل پیش بینی تقلیل می دهد ، امکان اندازه گیری دقیق Tg را در نمونه های دارای تداخل آنتی بادی از طریق اندازه گیری Tg توسط طیف سنجی جرمی فراهم کرده است.
مقادیر کمی Tg دست نخورده در کنار T4 و T3 ترشح می شود و در سرم افراد سالم قابل تشخیص است ، که این سطح تقریباً برابر اندازه تیروئید (0.5-1.0 ng / mL Tg در هر گرم بافت تیروئید ، بسته به هورمون تحریک کننده تیروئید: سطح TSH)می باشد. در شرایط رشد تیروئید ناهنجار(به عنوان مثال ، گواتر) ، افزایش فعالیت تیروئید (به عنوان مثال ، بیماری گریوز) ، یا تخریب غده (به عنوان مثال ، تیروئیدیت) مقادیر بیشتری Tg در گردش خون آزاد می شود.
از نظر بالینی ، کاربرد اصلی اندازه گیری Tg سرم در پیگیری کارسینومای تیروئید مشتق از سلول فولیکولی است. از آنجا که Tg مخصوص تیروئید است ، پس از برداشتن غده تیروئید در طول درمان سرطان تیروئید ، غلظت سرمی Tg باید غیرقابل شناسایی یا بسیار کم باشد.
دستورالعمل های بالینی فعلی ، Tg سرمی بیش از 1 نانوگرم در میلی لیتر در یک فرد آتیروتیک را به عنوان یک بیماری باقیمانده یا عودکننده احتمالی مشکوک می دانند. برای بهبود دقت تشخیصی ، توصیه می شود حداقل در ابتدا این اندازه گیری پس از تحریک TSH ، یا به دنبال ترک هورمون تیروئید(خوداری از مصرف داروی تیروئید) ، یا پس از تزریق TSH نوترکیب انسانی انجام شود. بیشتر بیماران خطر عود نسبتاً کمی دارند و پس از آن فقط به اندازه گیری Tg بدون تحریک نیاز دارند. اگر اندازه گیری های Tg سرم غیر تحریک شده (روی تیروکسین) کمتر از 0.1 تا 0.2 نانوگرم در میلی لیتر باشد ، خطر بیماری زیر 1٪ است.
بیماران با سطح Tg بالاتر ، که هیچ بقایای قابل اثری از بافت تیروئید ندارند ، ممکن است به آزمایشات اضافی مانند اندازه گیری تحریک بیشتر Tg ، سونوگرافی گردن یا تصویربرداری ایزوتوپ نیاز داشته باشند. Tg تحریک شده بیش از 2 نانوگرم در میلی لیتر مشکوک تلقی می شود. وجود آنتی بادی های ضد تیروگلوبولین (TgAb) ، که در 15 تا 30 درصد بیماران سرطانی تیروئید رخ می دهد ، می تواند منجر به گمراه کردن نتایج Tg شود. در سنجش های ایمونومتریک ، وجود TgAb می تواند منجر به نتایج کاذب پایین شود. در حالی که در سنجش های رقابتی ممکن است منجر به نتایج کاذب بالا گردد.
به طور سنتی ، هیچ وسیله قابل اتکایی برای به دست آوردن اندازه گیری دقیق Tg در بیماران مبتلا به TgAb وجود نداشته است. با این حال ، اخیراً تریپسین هضم کننده پروتئین های سرم ، که آنتی بادی ها و Tg را به قطعات قابل پیش بینی تقلیل می دهد ، امکان اندازه گیری دقیق Tg را در نمونه های دارای تداخل آنتی بادی از طریق اندازه گیری Tg توسط طیف سنجی جرمی فراهم کرده است.
بسته به نوع کیت و روش انجام آزمایش مقادیر مرجع می تواند متفاوت باشد.
Athyrotic : <0.1 ng/mL
Intact thyroid : < or =33 ng/mL
Athyrotic : <0.1 ng/mL
Intact thyroid : < or =33 ng/mL
دستورالعملهای فعلی اندازه گیری تیروگلوبولین (Tg) را با یک روش ایمنی سنجی حساس (حد کمی <1.0 نانوگرم در میلی لیتر) توصیه می کنند. برای اندازه گیری Tg غیر تحریک شده ، حد تشخیص باید در محدوده 0.1 تا 0.2 نانوگرم در میلی لیتر باشد.در همه موارد ، آنتی بادی های تیروگلوبولین سرم (TgAb) نیز باید ترجیحاً با روشی اندازه گیری شود که امکان تشخیص غلظت های پایین TgAb را فراهم کند. اگر TgAb تشخیص داده شود ،آزمایشگاه باید در صورت استفاده از روش سنجش ایمونومتری ، در مورد نتایج کاذب پایین غلظت Tg هشدار دهد. اگر غلظت Tg ظاهری <1.0 نانوگرم در میلی لیتر باشد ، نمونه باید توسط طیف سنجی جرمی اندازه گیری مجدد شود. این روش این امکان را فراهم می کند تا به درستی سطح Tg را، در حضور TgAb ، تا 0.2 نانوگرم در میلی لیتر (خطر ابتلا به بیماری باقیمانده / عودکننده <1٪ -3٪)Tg تشخیص دهد. نمونه هایی از بیماران با غلظت Tg> 1.0 نانوگرم در میلی لیتر ممکن است به اندازه گیری Tg با طیف سنجی جرمی نیاز نداشته باشند. با این حال مقدار پیش بینی کننده مثبت برای بیماری باقیمانده / عودکننده (residual/recurrent disease ) در بیماران اتیروتیک ( athyrotic )هنگامی که مقدار Tg دقیقا بالای این آستانه باشد (3٪ -25٪) ، نسبتا پایین است. درمقادیر بیش از 10 نانوگرم در میلی لیتر ، خطر ابتلا به بیماری باقیمانده / عودکننده حداقل 25٪ است ، ضمن اینکه بسیاری از مطالعات خطرهای 60٪ تا > 90٪ را نشان می دهد. بنابراین ، در بیماران انتخاب شده ، بررسی نمونه های مثبت TgAb با استفاده از طیف سنجی جرمی نیز ممکن است مفید باشد ، حتی اگر غلظت Tg،> 1.0 نانوگرم در میلی لیتر باشد ، اما بالاتر از آستانه 10 نانوگرم در میلی لیتر نباشد.
این ملاحظات حتی در بیمارانی که گرم های کمی از بقایای شناسایی شده تیروئید دارند و ممکن است همیشه غلظت های Tg بین 0.1 تا 10 نانوگرم بر دسی لیتر داشته باشند که مربوط به ترشح Tg بقایای تیروئید است صرف نظر از وجود یا عدم وجود سرطان باقیمانده / عودکننده، بیشتر اهمیت دارد.
مشخص شده است که وجود آنتی بادی های ضد تیروگلوبولین (TgAb) در سرم می تواند منجر به دست کم گرفتن غلظت Tg ( کاهش کاذب ) با روش های ایمونومتریک شود. وقتی TgAb در نمونه هایی با Tg قابل تشخیص وجود داشته باشد ، مقادیر Tg ممکن است در آزمایش های ایمنی تا 60٪ دست کم گرفته شود.
علاوه بر این ، تقریباً 20٪ از نمونه های حاوی TgAb ، که با استفاده از روش ایمونواسیی برای Tg منفی هستند ، توسط کروماتوگرافی مایع - طیف سنجی جرمی (LC-MS / MS) مثبت شدند.بنابراین ، اندازه گیری Tg توسط طیف سنجی جرمی روش ارجح در بیماران TgAb مثبت است.
سطوح تصمیم گیری برای پیگیری سرطان تیروئید بیماران اتیروتیک، در زیر لیست شده است و برای اندازه گیری های تیروگلوبولین تحریک نشده و تحریک شده به کار می رود. سطح تصمیم گیری برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید ، که کاملاً بیمارگونه نیستند (به عنوان مثال ، بیمار دارای بافت طبیعی تیروئید باقی مانده است) ، هنوز مشخص نشده است ، اما احتمالاً تا حدودی بالاتر است: بافت طبیعی تیروئید باقی مانده بسته به سطح هورمون تحریک کننده تیروئید (TSH)، به غلظت Tg سرمی 0.5 تا 1.0 نانوگرم در میلی لیتر در هر گرم بافت باقیمانده کمک می کند.
Tg <0.1 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg کمتر از 1 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده حداقل ریسک (<1-2% )بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
Tg > or =0.1 to 2.0 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg بین بزرگتر و مساوی 0.1 تا 2.0 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده ریسک کم بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
Tg 2.1 to 9.9 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg بین 2.1 تا 9.9 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده ریسک افزایش یافته بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
Tg > or =10 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg بیشترو مساوی 10 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده ریسک قابل توجه ( >25% )بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
این ملاحظات حتی در بیمارانی که گرم های کمی از بقایای شناسایی شده تیروئید دارند و ممکن است همیشه غلظت های Tg بین 0.1 تا 10 نانوگرم بر دسی لیتر داشته باشند که مربوط به ترشح Tg بقایای تیروئید است صرف نظر از وجود یا عدم وجود سرطان باقیمانده / عودکننده، بیشتر اهمیت دارد.
مشخص شده است که وجود آنتی بادی های ضد تیروگلوبولین (TgAb) در سرم می تواند منجر به دست کم گرفتن غلظت Tg ( کاهش کاذب ) با روش های ایمونومتریک شود. وقتی TgAb در نمونه هایی با Tg قابل تشخیص وجود داشته باشد ، مقادیر Tg ممکن است در آزمایش های ایمنی تا 60٪ دست کم گرفته شود.
علاوه بر این ، تقریباً 20٪ از نمونه های حاوی TgAb ، که با استفاده از روش ایمونواسیی برای Tg منفی هستند ، توسط کروماتوگرافی مایع - طیف سنجی جرمی (LC-MS / MS) مثبت شدند.بنابراین ، اندازه گیری Tg توسط طیف سنجی جرمی روش ارجح در بیماران TgAb مثبت است.
سطوح تصمیم گیری برای پیگیری سرطان تیروئید بیماران اتیروتیک، در زیر لیست شده است و برای اندازه گیری های تیروگلوبولین تحریک نشده و تحریک شده به کار می رود. سطح تصمیم گیری برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید ، که کاملاً بیمارگونه نیستند (به عنوان مثال ، بیمار دارای بافت طبیعی تیروئید باقی مانده است) ، هنوز مشخص نشده است ، اما احتمالاً تا حدودی بالاتر است: بافت طبیعی تیروئید باقی مانده بسته به سطح هورمون تحریک کننده تیروئید (TSH)، به غلظت Tg سرمی 0.5 تا 1.0 نانوگرم در میلی لیتر در هر گرم بافت باقیمانده کمک می کند.
Tg <0.1 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg کمتر از 1 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده حداقل ریسک (<1-2% )بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
Tg > or =0.1 to 2.0 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg بین بزرگتر و مساوی 0.1 تا 2.0 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده ریسک کم بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
Tg 2.1 to 9.9 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg بین 2.1 تا 9.9 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده ریسک افزایش یافته بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
Tg > or =10 ng/mL : سطح Tg باید در همراهی با سطح TSH ، اندازه گیری سریالی Tg و وضعیت یددرمانی رادیواکتیو تفسیر شود.سطح Tg بیشترو مساوی 10 نانوگرم بر دسی لیتر در افراد اتیروتیک که درمان های سرکوب کننده دریافت می کنند،نشان دهنده ریسک قابل توجه ( >25% )بالینی برای شناسایی سرطان تیروئید پاپیلاری/فولیکولار عودکننده است.
این آزمایش برای تشخیص عود یا بازگشت سرطان تیروئید زمانی که بیمار درمان جایگزین تیروئید را به مدت طولانی و کافی به منظور داشتن یک TSH افزایش یافته و برای ترسیم نمونه گیری قطع کرده باشد،حساس ترین آزمایش است. این آزمایش همچنین می تواند برای پیگیری بیماران با TSH طبیعی استفاده شود. با این حال ، مقادیر تیروگلوبولین (Tg) از نمونه های دارای TSH بالا نباید با مقادیر دارای TSH طبیعی مقایسه شود ، زیرا تحریک TSH مقادیر پایه را تغییر می دهد.
اتوآنتی بادی های تیروگلوبولین (TgAb) ممکن است در اندازه گیری Tg تداخل ایجاد کنند.این نکته می بایست به صورت یک نظر به جواب آزمایش Tg بیمار پیوست گردد.تمام نمونه ها برای TgAb از پیش مثبت تلقی می شوند. در صورت وجود TgAb ، سطوح غیر قابل تشخیص Tg باید با احتیاط تفسیر شود.بعید است که یک نتیجه TgAb : < 4 IU/ml باعث تداخل بالینی قابل توجه در روش اندازه گیری Tg شود. توصیه می شود که نتیجه Tg برای مطابقت با تظاهرات بالینی بررسی شود.
نمونه هایی با غلظت Tg بیشتر از 250،000 نانوگرم در میلی لیتر ممکن است دچار اثر هوک شوند و به نظر می رسد سطح Tg آنها به طور قابل توجهی پایین تر باشد.
مقادیر Tg و TgAb تعیین شده توسط روش های مختلف ممکن است به طور قابل توجهی متفاوت باشد و نمی توان آنها را مستقیماً با یکدیگر مقایسه کرد. برخی بیماران ممکن است با برخی روش ها آنتی بادی مثبت و برخی دیگر آنتی بادی منفی داشته باشند. مقایسه مقادیر حاصل از روش های مختلف ممکن است منجر به تفسیر اشتباه بالینی شود.
اتوآنتی بادی های تیروگلوبولین (TgAb) ممکن است در اندازه گیری Tg تداخل ایجاد کنند.این نکته می بایست به صورت یک نظر به جواب آزمایش Tg بیمار پیوست گردد.تمام نمونه ها برای TgAb از پیش مثبت تلقی می شوند. در صورت وجود TgAb ، سطوح غیر قابل تشخیص Tg باید با احتیاط تفسیر شود.بعید است که یک نتیجه TgAb : < 4 IU/ml باعث تداخل بالینی قابل توجه در روش اندازه گیری Tg شود. توصیه می شود که نتیجه Tg برای مطابقت با تظاهرات بالینی بررسی شود.
نمونه هایی با غلظت Tg بیشتر از 250،000 نانوگرم در میلی لیتر ممکن است دچار اثر هوک شوند و به نظر می رسد سطح Tg آنها به طور قابل توجهی پایین تر باشد.
مقادیر Tg و TgAb تعیین شده توسط روش های مختلف ممکن است به طور قابل توجهی متفاوت باشد و نمی توان آنها را مستقیماً با یکدیگر مقایسه کرد. برخی بیماران ممکن است با برخی روش ها آنتی بادی مثبت و برخی دیگر آنتی بادی منفی داشته باشند. مقایسه مقادیر حاصل از روش های مختلف ممکن است منجر به تفسیر اشتباه بالینی شود.
1. Grebe SKG: Diagnosis and management of thyroid carcinoma: a focus on serum thyroglobulin. Exp Rev Endocrinol Metab 2009;4:25-43
2. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al: Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Thyroid 2009;19:1167-1214
3. Pacini F, Catagana MG, Brilli L, et al: Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Supplement 5):v214-v219
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for treatment of cancer by site: version 2.2013: Thyroid Carcinoma. Accessed June 2014 Available at http://www.nccn.org
5. Tuttle, RM: Serum thyroglobulin in the management of differentiated thyroid cancer. Accessed June 2014 Available at http://www.update.com
2. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al: Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Taskforce. Thyroid 2009;19:1167-1214
3. Pacini F, Catagana MG, Brilli L, et al: Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Supplement 5):v214-v219
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for treatment of cancer by site: version 2.2013: Thyroid Carcinoma. Accessed June 2014 Available at http://www.nccn.org
5. Tuttle, RM: Serum thyroglobulin in the management of differentiated thyroid cancer. Accessed June 2014 Available at http://www.update.com